破解胚胎干细胞分化的谜团

到目前为止，人类对胚胎干细胞的治疗性应用抱有很大的期望，希望有一天这种细胞能够治疗人类疾病。事实上，最近的两项新研究表明，这种特殊的万能细胞除了医用价值之外，还使破解人类生物学的基本秘密获得了重要进展。

到目前为止，生物学家对人类如何实现从一个单独的受精卵到构成一个成熟个体的亿万细胞的过程还知之甚少。Whitehead研究所的Richard Young和Rudolf Jaenisch实验室与哈佛的Douglas Melton以及麻省理工的David Gifford合作确定出了控制胚胎干细胞基因组的一个关键发育成分。这项研究计划获得的小鼠研究结果公布在4月20日的Nature杂志上，而人类研究结果则公布在4月21日的Cell杂志上。

这些研究成果是向着绘制胚胎干细胞调节环路前进的一个里程碑，这个环路也构成了人类的构建环路。

两片文章集中就一套成为Polycomb gorup(聚硫蛋白复合体)的蛋白质进行了研究。之前的研究显示，Polycomb蛋白对早期发育至关重要。如果编码Polycomb蛋白的基因在胚胎干细胞中缺失，那么细胞就会以一种不受控制的方式开始发育，并且丧失掉它们的特性。Polycomb对一个胚胎干细胞的身份确定很关键。研究人员意识到，捕捉这种蛋白在与它的所有靶标基因相互作用时状况将为了解干细胞如何被编排提供重要线索。

但是，要进行这样的一个计划却遇到一个拦路虎：如何能够搜索基因组中30亿个字母来确定出几百个蛋白质/DNA相互作用呢?

Young的实验室开发一套能够扫描整个基因组的芯片工具以定位特定的靶标分子。研究中，首次将该技术用于扫描胚胎干细胞的整个基因组。

Laurie Boyer等研究人员领导的研究组使用了这种技术来分析人类和小鼠的胚胎干细胞。为了能够筛选这种类型的细胞，研究人员又对这项技术进行了改良。

分析结果表明Polycomb能抑制对后期发育至关重要的整个基因网络，被抑制的这些基因在干细胞开始分化时被启动。这些发现解释了为什么胚胎干细胞能够在Polycomb蛋白丧失时迅速长成分化细胞。

Polycomb动态地与其他分子协作来沉默基因，然后在发育过程中又逐渐让它们活化表达。它还是发育的塑造成分，因此弄清它的工作机制以及与它反应的基因靶标对了解神奇的细胞具有无可估量的价值。(生物通记者杨遥)

胚胎干细胞(embryonic stem，ES)是一个诱人的研究课题，因为这种全能干细胞具有形成完整个体的分化潜能，可以无限增殖并分化成为全身200多种细胞类型，从而可以进一步形成机体的任何组织或器官，这对于器官移植等临床医学来说无疑个福音。在这方面胚胎干细胞如何能发育成数百种体细胞的全能性，一直是当前研究干细胞的学者全力想解开的谜团之一。4月Nature，Cell不同的三篇文章对ES细胞分化过程进行了进一步的解析，为解开这一谜团提供了里程碑式的研究结果。

这三篇文章都是有关胚胎干细胞ES分化抑制机制(repressive mechanism)的研究报告，目前虽然已有许多的证据证明干细胞的全能性有赖于外来信号的诱导，但是许多体细胞的细胞分裂与分化同样也需要这些信号。因此了解胚胎干细胞本身的特有机制当然就是解开ES全能性的关键。

来自本期Cell(4月21日)和Nature(4月19日)的两篇文章都是从聚硫蛋白家族(Polycomb group，PcG)入手，PcG一直以来都被认为是维持关键的发育调节因子如Hox基因的准确表达的重要因子，如果编码Polycomb蛋白的基因在胚胎干细胞中缺失，那么细胞就会以一种失控的方式进行发育，导致干细胞发育失常，因此研究人员将重点放在了这种蛋白身上。结果发现干细胞之所以拥有全能性主要是通过PcG蛋白家族抑制了有关激活体细胞分化途径的蛋白的转录。之前的研究也证明PcG蛋白家族与组蛋白H3(histone H3) 甲基化有关，经过这种共价修饰之后，染色体与各种转录因子之间的结合能力就会降低，从而导致转录过程受到抑制。

这两篇文章均是由美国麻省Whitehead生物医药研究院(Whitehead Institute for Biomedical Research)的干细胞研究权威Rudolf Jaenisch与在DNA芯片应用方面集大成者的Richard Young这两位教授主持完成。由于在研究PcG蛋白过程中需要鉴定出基因组中几百个蛋白质和DNA的相互作用，因此他们利用染色质免疫沉淀分析(Chromatin-IP microarray，CHIP-chip)结合DNA芯片技术，一次性筛选了Suz12(Suz12是在哺乳动物中PcG蛋白家族的成员之一)在人类胚胎干细胞基因组里会抑制的基因。这一实验也在老鼠胚胎干细胞获得了同样的结果，证明了PcG蛋白家族确实是维持干细胞全能性的重要因子。同时研究人员也鉴定出了数百种在胚胎干细胞里会被Suz12抑制的蛋白，而这些蛋白绝大部份会被干细胞所特有的转录因子-Oct4, Sox2, Nanog所抑制，这就从另一侧面证明了PcG蛋白家族与 Oct4, Sox2, Nanog之间的相互作用是维持胚胎干细胞全能性的关键所在了。

Cell同期的另外一篇文章则是由来自美国麻省分子病理学与癌症研究中心(Molecular Pathology Unit and Center for Cancer Research)的研究人员发现在哺乳动物基因组中编码发育相关的转录因子TFs基因簇中的高度保守非编码区(highly conserved noncoding elements，HCNEs)的有趣作用：一方面可以抑制参与体细胞激活路径的转录因子的表达，另一方面在干细胞晚期开始要分化的时候又可以促进干细胞分化，这种新机制Eric S. Lander等人把他称为“bivalent domains”。

这三篇文章从不同的角度—主要是分子方面(包括染色体和组蛋白)——解析了胚胎干细胞分化的谜团，为接下来如何将这些干细胞分化转录过程加以应用化提供了准确的资料，也为研究癌细胞，体细胞与干细胞之间的关系提供了延展的空间。