双螺旋：寂静的登场

1950~1960年间发表在《自然》上的、关于DNA和双螺旋的论文数量

回首往事，过去的发现常常被夸大——尤其是在50年庆典上——双螺旋也不例外。历史档案显示，1953年科学界对这种(双螺旋)结构的提议的反响悄无声息。事实上，只有在DNA涉及蛋白质合成的机制轮廓初现的时候，生化学界才开始真正对这一结构感兴趣。

“我们可以期待遗传化学及时成为整合细胞生物学的核心。”——Robert Sinsheimer，在加州理工学院发出的一封信，1956年

回想1953年就是访问——对于我们中间的一些人是重游——另外一个世界，当时《自然》杂志还没有使用DNA作为脱氧核糖核酸的缩写。那年6月，英国女王伊丽莎白二世在盛况与庆典中加冕。3月，英国科学家准备在考尔德(Calder)河边建立一座核电站。两个月后，人们登上了珠穆朗玛峰。在伦敦大学，我的生化教师热衷于弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)首次成功地对一种蛋白质——胰岛素——的组成单位进行了测序。但是脱氧核糖核酸(DNA)甚至没有被提及。尽管1953年《自然》杂志发表了7篇关于DNA结构和功能的论文，只有一家英国全国报纸——《新闻纪事》(News Chronicle)——提到了双螺旋。

接纳双螺旋

50年之后很难想象当初科学界对双螺旋的接纳是如此的冷淡。但是翻开20世纪50年代的《自然》和《科学》我们能发现什么呢?图1记录了《自然》杂志在50年代报告关于DNA任何性质的论文数量，以及这些论文中提到了沃森—克里克模型或者引用了任何1953年关于DNA结构的论文的数量。(50年代的)10年中《自然》的页数增加了，1960年每年出版的卷数翻了一番。这种增加伴随着关于DNA性质的论文数量的增加，但是提及双螺旋的论文数量没有增加。《科学》杂志的情形也是类似的。

1950~1960年间发表在《自然》上的、关于DNA和双螺旋的论文数量

当DNA结构被发现的时候，已经有了相当可观的DNA研究计划。这些研究包括DNA的物理属性、提取的方法以及同一生命体中的所有细胞的DNA含量和组成是否相同。这些研究也讨论了紫外线和电离辐射对DNA的损害作用，以及在核酸参与蛋白质合成上的不同观点。

那个时候研究DNA的研究人员主要是生物化学家和物理化学家，他们的研究地点和基金主要与医学相关。他们的兴趣和资金与当时人们关心的两个主要问题有关：诱变剂(导致DNA突变的物质)的机能——对于国际上关于电离辐射和放射性物质的辩论很重要的领域——以及蛋白质合成的本质。除了癌症研究之外，由于蛋白质的合成在生长和营养方面的重要性，生化学家对此有浓厚的兴趣。

考虑到科学界对于双螺旋结构寂静的接纳，让我们换一个不同的角度，问一问20世纪50年代把DNA的双螺旋结构不仅仅作为短暂的注意的理由是什么。那时候，由于DNA与蛋白质有关，大多数读到《自然》杂志的科学家认为DNA是一种“缔合蛋白”;它与蛋白质同样重要，但是它的重要性被误解了。尽管Oswald Avery, Colin MacLeod和Maclyn McCarty于1944年做出了重要的工作，以及其后Al Hershey和Martha Chase于1952年的实验验证。他们证明噬菌体进入细菌的大部分物质是核酸而不是蛋白质。这个实验让DNA看上去更像遗传物质。

连接结构和功能

科学界需要更多的证据才能信服。证明DNA的遗传中扮演的角色的化学证据是什么?一个答案来自沃森和克里克提出的结构。沃森和克里克描述了碱基的配对——腺嘌呤和胸腺嘧啶形成氢键，鸟嘌呤和胞嘧啶形成氢键。他们写道：这种配对“直接表明了一种可能的遗传物质复制机制”。对这个问题的扩展讨论的论文出现在了一个月之后在《自然》杂志上，他们写到DNA：“然而直到现在，没有证据表明DNA如何进行作为遗传物质所必需的活动，即精确的自我复制。”

根据这些话，沃森和克里克认为他们最早提出了DNA的复制机制，但是他们承认他们的理论有一些问题：DNA的双链如何能够解旋和分开，“而不会绕成一团乱麻”?基因复制的精确机制是什么?遗传物质如何能够“在细胞内产生高度特定的影响”?代表特异性的碱基序列何时出现在了这种螺旋分子的内侧? 　　DNA结构发现之后的早期争论主要集中在“解旋问题”上。1953年，沃森和克里克承认这个问题是相当“困难”的，但是1958年出现了支持他们提出的结构的理论，当时Matthew Meselson 和Franklin Stah证明了DNA复制的半保留特性：每一个在DNA复制阶段形成的子DNA由来自原始的父DNA的一条链，和一条根据父DNA链合成的新链组成。父DNA链作为合成的模版。这就证实了沃森和克里克根据DNA结构做出的理论预测，即DNA的复制采用一种半保留方式。这一年的晚些时候，Arthur Kornberg宣布他部分提纯了一种催化DNA合成的酶，后来称之为DNA聚合酶。这一发现第一次把酶化学和双螺旋联系在了一起，在那以后的不长时间，Kornberg就提供了生物化学的证据证明DNA聚合酶从DNA分子双链的相反方向合成新链。

1957年，克里克把生物学意义的“信息”定义为核酸中碱基的排列顺序以及蛋白质种氨基酸的排列顺序，并且根据核酸和蛋白质之间单向的信息流动——从前者到后者——提出今天著名的“中心法则”。仅仅4年之后，Marshall Nirenberg 和Heinrich Matthaei使用只含有一种碱基(尿嘧啶)的RNA，成功的合成了只含一种氨基酸(苯丙氨酸)的多肽。他们断定，“一个或者多个RNA碱基应该是苯丙氨酸的代码。”与此同时，克里克， Sydney Brenner和Leslie Barnett已经开始使用遗传分析研究突变现象。遗传分析让他们得到了关于一种突变形式的重要概念，在这种突变中，DNA的碱基序列产生了“移码”(frame shift，今天人们已经知道，三个碱基决定一个氨基酸，如果插入1个或多个碱基，就会导致后面的序列对应的氨基酸产生混乱——译注)。他们进而根据这种突变推断，遗传信息是由一组或者多组三联碱基组成的，并且总是从一个固定点开始读信息，处理信息的方向是相同的。这为后来解开整个遗传密码提供了舞台。

从1953年对双螺旋寂静的接纳，到50年代末双螺旋研究势头的加速发展，人们倾向于认为，直到DNA的双螺旋结构在蛋白质合成中发挥作用的机制开始成形的时候，它才被人们认真地对待。确实有一小群科学家从一开始的时候就把自己的研究方向放在了双螺旋结构的推论上(例如Meselson 和Alexander Rich)，或者把研究方向重新调整到这方面(包括Seymour Benzer 和 Sydney Brenner)。然而，许多科学家特别是Erwin Chargaff和Alexander Dounce，在他们50年代中期的科学论文中并没有提到双螺旋结构，尽管这与他们的研究是相关的，并且他们很可能知道双螺旋。对双螺旋的这样一种忽视表明一些生化学家有他们自己的日程表，双螺旋起先被认为对他们的工作没有帮助。

生化学家辩论蛋白质的合成

生化学家对双螺旋的保留态度部分来源于支持1953年论文的证据不那么坚实。沃森和克里克他们自己承认双螺旋结构当时“可能没有被人们认为已经证明了”，尽管它“非常有可能是正确的”。生化学家的冷静部分要归结于他们对蛋白质合成机制的争论。Peter Campbell和Thomas Work在1953年6月6日《自然》杂志上发表的论文生动地描绘了这一争论。他们确定了两个对比鲜明的关于蛋白质如何合成的理论：第一，缩氨酸理论(也称作多酶理论)，即蛋白质“通过许多小的缩氨酸单元逐步结合而成”。第二，模版理论，认为蛋白质“按照模版合成，每一个模版对应一种蛋白质结构，并且模版或许可以看作一个基因。” 　　长期以来包括Jpseph Fruton在内的很多著名的生化学家支持缩氨酸模型。在这种理论背后的是相信酶具有合成和分解它们的底物的能力的信念。蛋白质的合成被认为涉及到一系列缩氨酸的联合，最终形成了蛋白质分子，酶仅仅合成这些能水解的缩氨酸键。但是这个理论存在的问题是，除了一些非常特殊的例子，所谓的缩氨酸合成蛋白质的中间产物既没有在细胞中找到，也不能组合到蛋白质中。然而，氨基酸能够被组合到蛋白质中，这意味着它们可能是蛋白质的基本单元。

蛋白质合成的第二个模型认为合成是依照一个模版进行的，它由Dounce于1952年提出。Dounce认为多肽链躺在RNA分子上，RNA序列确定氨基酸的顺序(按照一对一的原则)。这样，细胞核中的DNA就能够控制RNA的碱基顺序。

权衡了Dounce理论的优点和困难之后，Cambell和Work于1953年表达了他们对于遗传控制蛋白质合成的不赞成：“基因本质上是一种抽象的观念，并且试图给这个观念穿上一件核酸或者蛋白质的外衣或许是一种错误……如果我们必须引入基因，它在蛋白质合成中应该发挥消极的而不是积极的作用。”然而仅仅3年之后，Robert Sinsheimer在加州理工学院的一次演讲中说道：“基因曾经是一个形式上的概念，现在开始具体化，开始出现对它的形式、结构以及活动的猜测。”

但是这三年是变化的时期。1957年1月，Fruton修订了被广泛采用的《普通生物化学》教科书，他对缩氨酸理论的评论是谨慎的，并且伴随着对RNA角色的讨论。他写道，“有一种激动人心的推测，即核酸在蛋白质合成过程中起着‘模版’的作用。”早些时候他在这本书里用了一段文字描写双螺旋，把它描绘成一个“有独创性的推测”。唯一的插图是腺嘌呤—鸟嘌呤的碱基对，而不是双螺旋结构模型。 　　Kornberg在1957年证明DNA的复制遵循碱基配对原则，借助于DNA聚合酶把一个碱基加到新合成的链上，这条链与它的模版链的碱基互补(A总是对应T，C总是对应G)。但是他在这个领域的兴趣并没有被沃森和克里克的发现所激励。相比之下，1953年他全神贯注于辅酶(酶活动所必需的非蛋白质化合物)是如何根据核酸合成的。这让他考虑一个问题，即DNA和RNA是如何用成千上万的核苷构成的。“双螺旋的重要性，”他回忆说，“并没有强加到”他的工作中，直到1956年他证明了后来称之为DNA聚合酶的“适度纯化的片断”“看上去增加了DNA链的长度。”

结论

两个一度如同谜一般的过程——DNA复制和蛋白质合成——把20世纪50年代早期的进行的研究计划分割成了物理的、有机化学的和生物化学的部分。在双螺旋发现之后，这些试图解决复制问题的人们才根据DNA的结构找到了DNA复制的分子依据，尽管人们花了20多年时间才弄清了它在细胞中运作的复杂机制。那些关于蛋白质合成的研究发现蛋白质的特异性来源于DNA碱基序列。

但是为什么庆祝DNA结构的发现呢?为什么不庆祝Max Perutz在1953年解决了蛋白质“相位问题”50周年呢?如果没有这个发现，后来就不可能发现肌红蛋白和血红蛋白结构。2005年庆祝一下Sanger发现蛋白质的氨基酸顺序50周年如何?毫无疑问，双螺旋有着非凡的象征价值，没有任何蛋白质结构能够超过它。DNA结构的发现方式和相关的人物在某种程度上的坏名声为这个故事增添了情趣。这个故事在詹姆斯·沃森1968年出版的《双螺旋》里被广为宣扬，Brenda Maddox近来撰写的罗沙琳德·富兰克林的传记也具有启发性。但是DNA的中心地位类似于遗传在普通生物学的中心地位。

英国女王登基的25周年纪念已经过去了，50周年纪念即将到来，英国不再建造核电站，一批又一批登山家登上了珠穆朗玛峰，然而没有记者的关注。但是DNA仍然是新闻热点——无论作为研究进化的工具，还是鉴定强奸案的法律证据，遗传信息的来源或者设计新药的途径。50年前，那份原始论文中的双螺旋简朴而优雅的肖像诞生于弗朗西斯的妻子Odile Crick的笔下，作为分子生物学的象征或者吉祥物，难道还有什么东西能胜过它吗?