乾隆三十八年（1773年），《四库全书》的编纂工作在清高宗亲自主持下广泛展开。经刘统勋举荐，纪昀和陆锡熊出任总纂官。在纂修《四库全书》期间，纪昀曾得到过乾隆帝的许多赏赐，但也遇到很多麻烦。一次，乾隆帝发现阎若璩《古文尚书疏证》中“有引李清、钱谦益诸说未经删削者”，而这部书当初是纪昀亲自校理的。于是龙颜大怒，专谕诘责纪昀：“何以并未删去？”令其速“删改换篇”，并“自行赔写”。乾隆四十五年（1780年），《四库全书》复校完成，后发现大量讹误，乾隆帝又“令纪昀、陆锡熊两人一体分赔”。
　　乾隆四十六年（1781年）十二月六日，第一部《四库全书》终于抄缮告成。纪昀为此专门写了《钦定四库全书告成恭进表》，后收入《四库全书》卷首。全文条分缕析，词采飞扬，富丽精湛，被称为“集中第一篇大文字”。第二部《四库全书》完成于次年十一月，第三部完成于四十八年十一月，第四部完成于四十九年十一月。这即是内四阁《四库全书》。这四部全书当时分藏于大内（紫金城）文渊阁、圆明园文源阁、避暑山庄（承德）文津阁及盛京（沈阳）故宫文溯阁。历史战火把文源阁的那一部化为了灰烬，其他三部现分别见于台湾故宫博物院、甘肃省图书馆和北京图书馆。南三阁《四库全书》后分藏于扬州大观堂文汇阁、镇江金山寺文宗阁和杭州圣因寺之文澜阁。同样由于历史战火的原因，扬州、镇江的那两部皆付之一炬，现仅杭州的那部尚残缺不全地存于浙江省图书馆。
　　乾隆五十八年（1793年），纪昀又殚十年之力，编纂了《四库全书总目提要》。在编纂《四库全书》时，当时各纂修官每校阅一种书籍，便要撰写一篇提要，最后由纪昀、陆锡熊笔削考校、再三润饰。陆锡熊死得较早，主要工作是纪昀完成的。因此，《四库全书总目提要》可视为纪昀学术文化思想的代表性文献。当时的大学者朱?在《纪晓岚墓志铭》中就说：“公馆书局，笔削考核，一手删定为《全书总目》”（《知足斋文集》卷六）；江藩《国朝汉学师承记》亦云：“公一生精力，萃于《提要》一书”；张维屏《听松庐文钞》亦称：“文达一生精力，具见于《四库全书提要》，又何必更著书！”
　　纪昀主持编纂的《四库全书》，对保存和整理我国古代文化遗产功不可没。全书共收录各种书籍达3503种，79337卷，存目达6783种。其中有380多种佚书是经过众多学者长期搜集失而复得的珍品。还有不少书籍，经过艰苦的考订而恢复了原貌。郦道元的《水经注》，便是经戴震精心研究而使长期混淆的“经”与“注”得以区别开来的。《四库全书总目提要》颇有思想学术价值，介绍著录与存目书籍，写明作者名姓、所处时代、该书要旨和基本评价，是一部非常优秀的目录学著作。清人周中孚《郑堂读书记》卷三十二曾这样评价《四库提要》：“窃谓自汉以后薄录之书，无论官撰私著，凡卷第之繁富，门类之允当，考证之精审，议论之公平，莫有过于是编。”积平生精力研读《四库提要》的余嘉锡亦全面肯定其应有的学术价值：“嘉（庆）、道（光）以后，通儒辈出，莫不资其津逮，奉作指南，功既巨矣，用亦弘矣。”（《四库提要辩证·序录》）
　　但由于《四库全书》的编纂是一种官方行为，编纂指导思想受政治目的所左右，所以著录的书籍并非兼收并蓄，而有着严格的取舍标准。这在《四库全书》卷首的《圣谕》中说得很清楚。他们在对古代书籍进行辑佚、校勘、考辨等整理的同时，也在干着对不利于清朝的一些书籍进行销毁、删削或改易的不光彩勾当；在钩沉、辑佚、保存古籍的同时，也在破坏、摧残文化。其结果，不仅使许多具有珍贵史料价值的书籍遭到摒弃，而且使收录的一部分书籍尤其是宋元以后的许多具有异端色彩的书籍失去了原貌。从此意义上说，也是一次文化浩劫。如对明代李贽的言论，清政府就不仅把他的著作列为焚毁书目，而且直斥李贽“非圣无法，敢为异端”，“为小人无忌惮之尤”。（《四库提要》卷五十史部·别史类存目《藏书》提要）再如对屈大均等那些强烈抵触清朝人的作品，自然尽在销毁之列；至于偶有一二语伤触清朝而又气节凛然的明代遗民作品，则稍加“酌改”即为我所用。（《清高宗实录》卷1095）其政治目的是显而易见的。据官方上报的数字统计，在编纂《四库全书》期间，销毁、抽毁的书目多达2600多种，其实际情况恐怕还不止这个数字。