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凝血酶原复合物

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1、基本解释

基本解释

  凝血酶原复合物 (Prothrombin Complex,PCC) ,全名冻干人凝血酶原复合物,俗称九因子,为人体血浆制品,主要用于治疗乙型血友病。2011年12月,由于生产周期长、血浆缺乏等原因,导致凝血酶原复合物紧缺。

  凝血酶原复合物 (Prothrombin Complex,PCC) ,药品名为冻干人凝血酶原复合物,学名抗血友病球蛋白IV,俗称九因子。[1]本品来自健康献血员静脉血,经分离、浓缩而制备的血浆凝血因子FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的灭菌冻干剂。本品溶于水,含少量肝素(或抗凝血酶Ⅲ)作为稳定剂,防止操作过程中凝血因子被激活。

  凝血酶原复合物 - 基本资料

  制法

  取健康献血员的新鲜分离液体血浆、冰冻血浆,用直接凝胶吸附法或低温乙醇和聚乙二醇法自血浆中分离蛋白并用国家认可的方法提纯。经灭活病毒后配制成规定浓度的溶液,加适量稳定剂,除菌滤过,无菌灌装,及时冷冻干燥制成。

  性状

  本品为白色或灰绿色疏松体。溶解后应为淡黄色、黄绿色、淡蓝色澄明液体,不应有异物或沉淀。

  鉴别

  取本品,照《中国生物制品规程》免疫双扩散法测定,仅与抗人的血清产生沉淀线,与抗马、抗牛血清不产生沉淀线[2]。

  规格

  灭菌冻干剂,每瓶含人凝血因子IX为300IU,其中Ⅱ、Ⅹ因子含量为ⅠⅩ因子效价的100%,VII因子含量为IX效价25%[3]

  凝血酶原复合物 - 药理

  药理作用

  本品通过旁路激活(形成FⅨa:Ⅶa复合物),使患者能在局部损伤处形成凝血活酶而促进血液凝固,起有效止血作用。

  本品能补充凝血因子,促进血液凝固。1单位凝血酶原复合物(PCC)即1ml正常新鲜混合血浆置室温1小时内所含FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性。PCC肝所含的每一种血浆凝血因子正常均值都定为100%。商品制剂来自血浆CohnⅠ组分。此四种凝血因子都在肝脏合成,其生理功能都依赖于维生素K,故称之为维生素K依赖性凝血因子。

  被激活的FⅦ、Ⅸ、Ⅹ能促进凝血酶原(FⅡ)转化成凝血酶而参与凝血过程。FⅦ在组织凝血活酶存在下被激活而参与凝血酶的生成过程。血浆FⅦ水平<10%的患者常自发性出血。FⅨ、FⅩ可被血浆中FⅪa所激活,或在组织凝血活酶中促进凝血酶的生成。乙型血友病(FⅨ缺乏症,Hemophilia B)患者血浆FⅨ水平<5%,则常伴自发出血。在严重肝病或口服香豆素类抗凝药患者中,此四种血浆凝血因子功能均低下。本品主要用于这四种凝血因子功能低下导致出血症的替代治疗。

  药动学

  人体PCC静脉输注后清除半衰期t1/2为17-32小时。清除曲线呈二相性,第一相反映血管和血管外组织间的平衡,第二相代表利用速率。

  凝血酶原复合物 - 主治范围

  1.乙型血友病出血的防治。

  不适用于轻度或中度FⅨ缺乏症者的治疗,只在暂时需要时替代使用。

  2.FⅦ缺乏致严重出血。

  能有效控制FⅦ缺乏所致出血,但不宜作为单个因子如FⅦ或FⅩ缺乏的替代治疗,除非无新鲜冷冻血浆(FFP)可用,或已证实后者无效。

  3.FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ联合缺乏者、四种因子水平低下的肝病患者、口服广谱抗生素者或继发性维生素K缺乏的新生儿。

  在这些情况下,首要治疗是直接纠正基础疾病。本品仅宜在严重出血或术前准备中采用。由于新生儿的肝炎死亡率高,宜慎用本品。

  4.逆转香豆素类抗凝药效果。

  在并发危及生命出血或其它急需逆转抗凝药效果的情况下(如手术、外伤)可采用本品。

  5.伴有抗FⅧ抗体生成的甲型血友病、并发出血的患者。

  凝血酶原复合物 - 用法用量

  重建溶液

  粉剂以灭菌注射用水或制菌液溶化。溶化或稀释液温度不宜超过37℃。粉剂经目测检查完全溶化后再进一步稀释,输注前过滤溶液。溶化后虽在室温中能稳定3小时,但应立即使用。重建的溶液不能再置入冰箱以免某些活化成分发生沉淀。

  剂量

  根据治疗前凝血相水平。出血程度以及要求达到的水平决定输注剂量。剂量以活性单位表示,可参照甲型血友病的替代输注指征,轻中度出血可每日1-2次,也可每隔2-3天输注,维持低水平即可。若能监测凝血酶原时间(PT),可避免不必要的输注过量。

  1凝血单位相当于1ml含有100%因子活性的正常新鲜血浆。1单位PCC/kg能使体内因子活性水平升高:FⅨ1-1.3%,FⅦ1.2-2.7%,FⅩ1.9%。给乙型血友病患者输入的FⅨ仅30-50%留在血浆内。

  下列公式推荐作为输注初剂量:

  1、FⅨ缺乏症:

  需要输注单位=体重(kg)×(0.8至1)×要求增加的水平例:体重70kg,血浆FⅨ水平0%,希望达到50%,则需输注单位=70kg×(0.8至1u/kg)×50=2800-3500u 维持量1日10-20u/kg,并按输注反应(PT及临床症状)调整剂量。

  2、FⅦ缺乏症:

  初次输注量=体重(kg)×0.5u/kg×要求增高的Ⅶ水平例:体重70kg,血浆FⅦ水平0%,要求达到25%。初输注量(u)=70kg×0.5u/kg×25=875u,每4-6小时输1次。

  凝血酶原复合物 - 不良反应

  1.输注过速可引起短暂发热、寒战、头痛、荨麻疹、恶心、呕吐、嗜睡、冷漠、潮红、耳鸣、脉率或血压改变。上述反应虽经减慢输注速度可获缓解,但发生高敏反应时原则上应停止输注,直到症状消失。之后可考虑在密切观察下缓慢输注。

  2.偶有报道因大量输注本品导致弥散性血管内凝血(DIC)、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)或手术后血栓形成等。有血栓形成史者接受择期外科手术时,宜权衡利弊,慎用本品。急诊必需作大量输注者可考虑投药后预防性抗凝方案,或监测FⅦ或FⅨ水平,使之<50%正常值。

  3.PCC不宜与6-氨基乙酸作联合应用,以避免血栓形成危险性。

  4.PCC含微量A型和B型的同种血细胞凝集素。本品给A型、B型、AB型患者大量输注可发生血管内溶血。

  凝血酶原复合物 - 安全性

  本品来自混合血浆,虽经各种热处理法以降低携带病毒的危险,但仍不足以保证绝对安全。

  湿热法:加入的稳定剂常保护病毒。

  干热法:冻干处理不均匀,不能杀灭病毒。

  干热法加蒸气法:效果略好,杀HIV有效,但对肝炎病毒并非绝对有效。

  化学(去污剂)处理:使病毒的脂质成分变性,病毒失去复制能力,能否进一步减低乙型肝炎危险尚待观察。

  凝血酶原复合物 - 注意事项

  贮藏 2-8℃保存。低于25℃室温稳定1个月。自出厂日起一般可稳定2年。重建溶液后稳定12小时。但溶化后不超过3小时内应用为宜。重建溶液不能再置入冰箱。

  凝血酶原复合物 - 紧缺

  2011年12月,很多乙型血友病病友反映,九因子在全国范围内发生不同程度的短缺,有些地方已断药。由于技术要求甚高,国内只有新乡华兰生物工程股份有限公司、上海莱士血液制品股份有限公司两家企业生产九因子。

  据医药部门解释,九因子断货有几个原因:

  1、血浆减少。生产九因子这种药需要几个月的时间,假如8月份采血,再送到药厂,而每一批九因子投放市场之前,都需要通过中国药品生物制品检定所的检验,这样上市的时间大概就是11月份。从2011年8月份开始,中国贵州等几个省份的血站被取消了很多,这直接导致血源比较紧张。血浆少了,九因子的产量自然受到影响。

  2、从血浆中提取九因子的技术要求较高,这也导致具备生产条件的企业极少。

  3、八因子或九因子都是急救类药品,但国家仍将其作为一般性商品来管理,走完全市场化的道路。这就导致药厂根据自己的意愿生产,无法统一定量、调配。

  按照世界血友病联盟的数据,一个国家的凝血因子总用量除以人口总数,得到的数值就可以反映这个国家血友病患者获得治疗的程度。数值1是及格线,欧美发达国家数值普遍在5到6之间,而中国的数值不到0.2。

  血友病患者希望国家应对这些特殊药品采取特殊政策,由国家出资,对厂家进行资金补贴,让其按照血友病患者的需求量进行生产,用行政手段确保这些药不出现短缺。