创造性的毁灭——细胞凋亡(二)

1　细胞凋亡概念的形成

细胞凋亡(cell apoptosis)是借用古希腊语，表示细胞像秋天的树叶一样凋落的死亡方式。1972年美国生物学家克尔道最先提出这一概念，他发现结扎大鼠肝的左、中叶门静脉后，其周围细胞发生缺血性坏死，但肝动脉供应区的细胞实质上仍然存活，只是范围逐渐缩小，其间一些细胞不断转变成小的细胞质团，并不伴有炎症反应，当时他称这种现象为“皱缩型坏死”。但后来，他觉得这一名称并不恰当，因为这些圆形细胞质团是在生理条件下产生的，遂将其改成细胞凋亡，从而宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。

2　细胞凋亡的发生机制

近年来的研究表明，细胞凋亡是细胞一种主动性的“自觉自杀行为”，可以是生理性的，也可以是病理性的。从另外一个角度讲，细胞凋亡是一种积极而主动的“创造性的自主毁灭”过程，如蝌蚪尾部消失、高等哺乳类动物指间蹼的消失、颚融合、视网膜发育等，都伴有大量有规律的细胞死亡，似乎在按照编好了的“程序”进行。由于细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，所以也常常称之为细胞“编程性死亡”(programmed cell death)。

细胞凋亡的主要表现为核酸内切酶活化，将DNA最终分解为180bp或整倍数大小的片段DNA，其过程受到有关基因的严格调控。相关基因大致可分为三大类：凋亡促进基因、凋亡抑制基因以及在细胞凋亡过程中协助的基因，彼此之间还存在一定的相互关联，这里仅介绍凋亡促进基因和凋亡抑制基因。

2.1凋亡促进基因

凋亡促进基因有p53、ICE、ced-3，4、Bax、bel-Xs等，其中p53、ICE基因存在于哺乳动物中，而ced-3，4基因是在线虫中发现的。p53为肿瘤的抑制基因，它分为两种类型，一种类型是使细胞周期停止在C1期，抑制细胞繁殖的野生型;另一种类型是具有突变能力的变异型，其中野生型p53可诱导易感细胞发生凋亡。线虫中细胞凋亡相关基因ced-3具有直接诱导细胞凋亡的作用。Bax和bcl-Xs均为bel-2基因家族成员，两者可结合形成二聚体或异体二聚体，两者之间的比例决定了细胞的命运。若Bax占多数，则bcl-2被抑制，诱导细胞死亡;反之，则Bax受到抑制，细胞得以生存。

2.2凋亡抑制基因

凋亡抑制基因包括bcl-2、eed-9等，且人体中的bcl-2和线虫中的eed-9同源，可抑制eed-3基因表达，其中最主要也是当前研究最多的是bel-2。bel-2是癌基因的一种，在人体多种形态的肿瘤中过度表达，可抑制由多种剌激包括化疗和放疗引起的细胞凋亡。bcl-2常在淋巴细胞系统和神经系统中表达，抑制该部位的细胞凋亡，淋巴性白血病就是细胞中bcl-2过度表达的结果。

3　细胞凋亡的3个阶段

3.1 凋亡的起始

这一阶段的形态学变化表现为细胞膜表面的特化结构，如微绒毛的消失，细胞间的接触消失，但细胞膜依然保持完整，未失去选择透过性;细胞质中线粒体大体完整，但核糖体逐渐从内质网上脱离，内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合;染色质固缩，形成新月形帽状结构等形态，沿着核膜分布。这一阶段经历几分钟，然后进入下一阶段。

3.2凋亡小体的形成

核染色质断裂成大小不等的片断，与某些细胞器如线粒体一起聚集，为反折的细胞膜包围，从而在细胞表面产生了许多泡状或芽状突起，以后彼此分离，形成单个的凋亡小体。

3.3凋亡小体的消失

凋亡小体逐渐为邻近的细胞或吞噬细胞所吞噬并消化，从细胞凋亡开始到凋亡小体的出现仅需数分钟，而细胞凋亡整个过程大约持续4～9h。具体过程见图1。

注：①细胞凋亡的起始，染色体固缩、分离并沿核膜分布，细胞质亦发生固缩;②凋亡中细胞，形成芽状突起，并逐渐分离，形成凋亡小体;③凋亡小体被临近细胞吞噬。

4　细胞凋亡的特点

4.1 普遍性

细胞凋亡在多细胞生物中普遍存在，不仅在脊椎动物和无脊椎动物的正常发育中存在，而且在植物中也广泛存在。正常的植物发育(如导管的分化、通气组织的形成、糊粉层的退化、绒毡层细胞的死亡、单性植物中花器官的程序性退化等)和植物对环境协迫反应(如缺氧、高盐等)中均存在细胞凋亡。可以说细胞凋亡广泛存在于各种多细胞生物体内，并贯穿于生物发育的各个阶段。

4.2无炎症反应

与细胞坏死相比，细胞凋亡不会引起炎症反应。“细胞凋亡”是细胞对环境的生理性或病理性刺激信号所产生的有序应答过程。通过形成凋亡小体实现散在、逐个地从正常组织中死亡或消失。凋亡的细胞是很讲“卫生”，它们在濒临死亡的时候，会将遗骸小心地包起来而不影响其他正常细胞，不会引起炎症反应。而“细胞坏死”是细胞受到强烈理化或生物因素作用引起细胞无序变化的死亡过程，表现为细胞胀大，胞膜破裂，核变化较慢，DNA降解不充分，细胞内含物外溢，从而引起局部严重的炎症反应。

4.3发生凋亡的细胞数量巨大

细胞发生凋亡的数目是惊人的。正在发育和发育成熟的生物体中均存在着细胞凋亡。在骨髓和肠中，健康成人每小时约有10亿细胞发生凋亡。脊椎动物的神经系统在发育过程中，约有50%的细胞凋亡。

5　研究细胞凋亡的意义

细胞凋亡对于多细胞生物体完成正常发育、维持机体内环境的稳态以及抵御外界各种因素的干扰都起到非常重要的作用。因此，对细胞凋亡的研究具有重要的意义。

在生物体的正常新陈代谢过程中，细胞的凋亡有助于消除体内衰老的细胞，维持组织器官的形体大小。人体每天都有许多新细胞诞生，同时又有许多细胞“编程性死亡”，两者处于一种动态平衡。无论是细胞凋亡过度或是细胞凋亡不足，都可以导致疾病的发生。如果不该死亡的细胞过多地死亡，如受艾滋病病毒的攻击导致淋巴细胞大批死亡，就会破坏人体的免疫能力，引发艾滋病。如果该死亡的细胞没有死亡，就可能导致细胞恶性增长，形成癌症。传统的放疗、化疗、手术切除存在着一定的局限性，而细胞凋亡的发生机制的研究，恰好为治疗癌症提供了一种全新的方法——“细胞凋亡疗法”。在临床上，如果有选择性地、可控制性地诱导癌细胞的凋亡，同时对机体的正常细胞不产生或产生较小的副作用，对于攻克癌症这一医学顽症将起到重大突破作用。

细胞凋亡不仅与细胞癌变有关，而且与机体免疫反应以及自身免疫疾病有着密切的关系。比如Gravesr’s病，是一种伴甲状腺激素TH分泌增多的甲状腺非破坏性的器官特异性自身免疫病，细胞凋亡就参与了这种自身免疫性甲状腺疾病的发病过程。因此对细胞凋亡的研究，就有可能为自身免疫病的发生找到一条理想的预防途径。

随着对细胞凋亡及其机制的认识不断地深入，必将为癌症、自身免疫病、糖尿病等许多疾病的治疗提供新的可能方法，这必将对人类健康事业产生重大影响。