流行性斑疹伤寒
【概述】
流行性斑疹伤寒（epidemic typhus），又称虱传斑疹伤寒（louse-borne typhus）或“典型斑疹伤寒”，是普氏立克次体（rickettsia prowa zekii）通过体虱传播的急性传染病；其临床特点：急性起病、稽留型高热、剧烈头痛、皮疹与中枢神经系统症状。病程2--3周。患流行性斑疹伤寒后数月至数年，可能出现复发，称为复发型斑疹伤寒，又称brill-zinsser病。
立克次体是1910年由ricketts从389例斑疹伤寒病人血液中发现的。1913年，prowazekii从患者中性粒细胞中也找到了病原体；此二人都在研究斑疹伤寒中牺牲。为纪念他们遂将流行性斑疹伤寒的病原体命名为普氏立克次体(rickettsia prowazekii)
我国金代张戴人著《儒家亲事》初次提出“斑疹伤寒”病名，并能与伤寒鉴别。直到1850年上海流行时才有了准确记载。
[病原学]
普氏立克次体呈多形性球杆状，大约0.3--1×0.3--0.4μm，最长达4μm。革兰氏染色阴性，可在鸡胚卵黄囊及组织中繁殖。接种雄性豚鼠腹腔引起发热，但无明显阴囊红肿，以此可与地方性斑疹伤寒病原体相鉴别。本立克次体主要有两种抗原：①可溶性抗原，为组特异性抗原，可用以与其他组的立克次体相鉴别；②颗粒性抗原，含有种特异性抗原。近来发现普氏与莫氏立克次体的表面有一种多肽Ⅰ，具有种特异性，可用以相互鉴别。本立克次体耐冷不耐热，56℃30分钟或37℃--7小时即可灭活，对紫外线及一般消毒剂均较敏感。但对干燥有抵抗力，干燥虱粪中可存活数月。
病原为普氏立克次体，与其他立克次体在形态学上并无明显差别，在虱肠中发育阶段呈多形性变化。病原体折基本形态为微小球杆状，沿长轴排列成链状，革兰染色阴性。通常寄生于人体小血管内皮细胞胞质内和体虱肠壁上皮细胞内，在立克次体血症时也可附着于红细胞和血小板上。病原体的化学组成和代谢物有蛋白质、糖、脂肪、磷脂、dna、rna、内毒素样物质、各种酶等，其胞壁组成近似革兰阴性杆菌的细胞壁。
病原体对热、紫外线、一般化学消毒剂均很敏感，56℃30分钟和37℃5～7小时即被杀灭，对低温及干燥有较强耐受力；-30℃以下可保存数月至数年，在干虱粪中可保存活力达数月。病原体可在组织培养中生长，在鸡胚卵黄囊中的生长尤为旺盛。以感染组织或分泌物注入虱肠内可获得几乎纯粹的病原体。接种于雄性豚鼠腹腔内，一般仅有发热和血管病变，而无明显阴囊反应。毒素样物质在试管中可使人、猴、兔等温血动物的红细胞溶解，注入大、小鼠静脉时可引起呼吸困难、痉挛、抽搐性四肢麻痹，并导致血管壁通透性增强、血容量减少等，动物一般于6～24小时内死亡。
[流行病学]
本病呈世界性发病。在1918～1922年间，前苏联和东欧有3000万人曾患本病，约300万人死亡。我国自1850年至1934年间，由于灾荒、战争等原因，曾发生15次较大的流行，波及全国大部分地区。近年来，流行性斑疹伤寒的发病已大为减少，主要见于非洲，尤以埃寒俄比亚为多。解放后由于人民生活改善与防疫措施加强，本病在国内已基本得到控制，仅寒冷地区的郊区、农村等有散发或小流行。
（一）传染源 病人唯一的传染源。有潜期末1--2日至热退后数日病人的血液中均有病原体存在，病程第一周传染性最强。个别患者病后立克次体可长期隐存于单核巨噬细胞内，当机体免疫力降低时引起复发，称为复发性斑疹伤寒，亦称为brill—zinsser氏病。1975年国外报告从东方鼯鼠以及牛、羊、猪等家畜体内分离出普氏立克次体，表明哺乳动物可能成为贮存宿主。但作为传染源尚待证实。近年来研究发现，除人之外，飞行松鼠（flying squirrel）也是普氏立克次体的贮存宿主。这种松鼠分布于美国东部及中部，松鼠间传播的媒介可能是虱或蚤，但使人受染的途径尚不明确。
（二）传播途径 体虱是传播本病的主要媒介，头虱和阴虱虽也可作为媒介，但意义不大。蜱主要在动物间传播普氏立克次体，是否可传播于人有待进一步研究。 体虱专吸人血，在适宜温度下行动活跃，易在人群中散布，当患者高热时即迅速逃离而另觅新主。受染体虱的唾液中并不含有立克次体，但当吮吸人血时同时排泄含病原体的粪便于皮肤上，此时立克次体可通过穿刺或抓痕处而进入体内。有时人因抓痒而将虱压碎，则虱体的病原体也可经抓破处而接种于皮肤内。干虱粪中的病原体可成为气溶胶而被吸入呼吸道中，或由眼结膜进入体内而发生感染，实验室工作人员易发生气溶胶感染。有将虱咬碎坏习惯者，可因立克次体透过口腔粘膜而受染，通过尸检或输血而发病的机会极少。虱吮吸患者血液时将病原体吸入胃肠道，立克次体即侵入虱肠壁上皮细胞内，4～5天后细胞因肿胀过甚而破裂，于是大量立克次体进入肠腔，并随虱粪排出体外。一般在受染后7～10天也可延长至3周以上，虱本身也因感染所致的肠阻塞而死亡。虱体内的立克次体并不经卵传代。虱离高热病人及死亡者而趋健康人，因而有利于本病的传播。迄今为止，以病人为传染源，体虱为传播媒介这一“人-虱-人”的传播方式，仍是本病流行病学的基本概念。
（三）人群易感性 各年龄组对本病均具高度易感性，15岁以下的儿童得本病时病情较轻。据国内一些地区的报道，轻型或不典型病例并不少见，一次得病后有相当持久的免疫力，偶可再次感染发病。除复发型斑疹伤寒外，复发（短期内）极少见。
（四）流行特征 本病流行与人虱密切相关。本病的流行以冬春季为多见，因气候寒冷，衣着较厚，且少换洗，故有利于虱的寄生和繁殖。本病以往较多发生于寒冷地区，但近年来热带如非洲等地有较多病例报道。战争、灾荒及卫生条件不良易引起流行。
[发病原理与病理变化]
立克次体侵入人体后，先在小血管内皮细胞内繁殖，细胞破裂立克次体释放入血形成立克次体血症，侵袭全身小血管内皮细胞。病原体死亡，释放大量毒素可引起全身中毒症状。病程第二周随着体机体抗感染免疫的产生出现变态反应，使血管病变进一步加重。病理变化的特点是增生性、血栓性、坏死性血管炎及血管周围炎性细胞浸润所形成的斑疹伤寒结节。这种增生性血栓性坏死性血管炎可分布全身各组织器官。多见于皮肤、心肌、中枢神经系统。中枢神经系统以大脑皮质、延髓、基底节的损害最重，桥脑、脊髓次之。脑膜可呈急性浆液性炎症。肺可有间质性炎症和支气管肺炎。肝脏汇管区有嗜碱性单核细胞浸润，肝细胞有不同程度的脂肪变性及灶性坏死与单核细胞浸润。肾脏主要呈间质性炎性病变。
肾上腺可有出血、水肿和实质细胞退行性变，并有斑疹伤寒结节。
[临床表现]
潜伏期5～21日，平均10～14日。
（一）典型斑疹伤寒 常急性发病，少数患者有头痛、头晕、畏寒、乏力等前驱症状。
1．侵袭期 多急起发热、伴寒战、继之高热。体温于1～2日内达39℃～40℃，呈稽留热型，少数呈不规则或弛张热型。伴严重毒血症症状，剧烈头痛、烦燥不安、失眠、头晕、耳鸣、听力减退。言语含糊不清，全身肌肉酸痛。此时患者面颊、颈、上胸部皮肤潮红，球结膜高度充血，似酒醉貌。肺底有湿性罗音。肝脾在发热3--4日后肿大、质软、压痛。
2．发疹期 在病程第4～6日出现皮疹。先见于躯干、很快蔓延至四肢，数小时至1日内遍及全身。严重者手掌及足底均可见到，但面部无皮疹，下肢较少。皮疹大小形态不一，约1～5mm，边缘不整，多数孤立，偶见融合成片。初起常为充血性斑疹或丘疹、压之退色，继之转为暗红色或出血性斑丘疹，压之不退色、皮疹持续1周左右消退。退后留有棕褐色色素沉着。
随着皮疹出现，中毒症状加重，体温继续升高，可达40～41℃。与此同时，神经精神症状加剧，神志迟钝、谵妄、狂燥、上肢震颤及无意识动作，甚至昏迷或精神错乱。亦可有脑膜刺激征，但脑脊液检查除压力增高外，多正常。循环系统脉搏常随体温升高而加速，血压偏低，严重者可休克。部分中毒重者可发生中毒性心肌炎，表现为心音低钝、心律不齐、奔马律。亦有少数患者发生支气管炎或支气管肺炎。消化系统有食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、便秘或腹泻。多数患者脾肿大，肝肿大较少。
3．恢复期 病程第13～14病日开始退热，一般3～4日退挣，少数病例体温可骤降至正常。随之症状好转，食欲增加，体力多在1～2日内恢复正常。严重者精神症状、耳鸣、耳聋、手震颤则需较长时间方能恢复。整个病程2～3周。
（二）轻型斑疹伤寒 少数散发的流行性斑疹伤寒多呈轻型。其特点为①全身中毒症状轻，但全身酸痛，头痛仍较明显。②热程短，约持续7～14日，平均8～9日，体温一般39℃左右，可呈驰张热。③皮疹少，胸腹部出现少量充血性皮疹。④神经系统症状较轻。兴奋、烦燥、谵妄、听力减退等均少见。⑤肝、脾肿大少见。
（三）复发型斑疹伤寒 流行性斑疹伤寒病后可获得较牢固的免疫力。但部分患者因免疫因素或治疗不当，病原体可潜伏体内，在第一次发病后数年或数十年后再发病。其特点是：①病程短，约7--10日。②发热不规则，病情轻。③皮疹稀少或无皮疹。④外斐氏试验常为阴性或低效价，但补体结合试验阳性且效价很高。
[并发症]
支气管肺炎是流行性斑疹伤寒的常见并发症，其他尚有中耳炎、腮腺炎、心内膜炎、脑膜脑炎等，偶见趾、指、阴囊、耳垂、鼻尖等坏死或坏疽，以及走马疽，胃肠道出血、胸膜炎、流产、急性肾炎等。轻型病例和复发型斑疹伤寒很少有并发症。
[诊断]
（一）流行病学资料如当地流行情况、发病季节、疫区旅行史、被虱叮咬史等有重要参考价值。
（二）临床表现 发热、头痛、皮疹日期、皮疹特征，中枢神经系统症状较为明显与脾肿大。
（三）实验室检查
1．血象 白细胞计数多正常。嗜酸细胞减少或消失，血小板减少。
2．血象学检查
①外斐（weil-felix）氏试验：变形杆菌ox19凝集效价1：160以上有诊断价值，双份血清效价递增4倍以上意义更上。第5病日即可出现阳性反应，病程第2～3周达高峰。曾接种过斑疹伤寒疫苗或患复发性斑疹伤寒者，外斐氏反应常为阴性或低效价。本试验对斑疹伤寒诊断的阳性率达74～84%，但不能区分斑疹伤寒的型别，也不能排除变形杆菌感染。回归热、布氏杆菌病、钩体病等有进亦可发生阳性反应。
②立克次体凝集反应以普氏立克次体颗粒抗原与病人血清作凝集反应，特异性强，阳性率高。效价1：40以上即为阳性。病程第5病日阳性率达85%，第16～20病日可达100%；此方法虽然与莫氏立克次体有一定交叉，但后者效价较低，故仍可与莫氏立克次体相鉴别。
③补体结合试验如用普氏立克次体可溶性抗原进行补体结合反应，则不能与地方性斑疹伤寒相鉴别；如用颗粒性抗原，虽与莫氏立克次体有一定的交叉，但后者效价较低，仍可与地方性斑疹伤寒相鉴别。补体结合抗体持续时间长，可用作流行病学调查。
④间接血凝试验用斑疹伤寒立克次体可溶性抗原致敏鞣化后的人“o”型红血球，绵羊或家兔的红细胞，进行微量间接血凝试验。其灵敏度较外斐氏及补体结合试验高，特异性强，与其他群立克次体无交叉反应，便于流行病学调查及早期诊断。但不易区分普氏、莫氏立克次体和复发次体型斑疹伤寒。
⑤间接免疫荧光试验 用两种斑疹伤寒立克次体作抗原进行间接免疫荧光试验，检查抗体，特异性强，灵敏度高，可鉴别流行性斑疹伤寒与地方性斑疹伤寒。检测特异性igm及igg抗体，igm抗体的检出有早期诊断价值。
3．病原体分离 取发热期（最好5病日以内）病人血液3～5ml接种于雄性豚鼠腹腔，7～10日豚鼠发热，阴囊发红，取其睾丸鞘膜和腹膜刮片或取脑、肾上腺、脾组织涂片染色镜检，可在细胞浆内查见大量立克次体。亦可将豚鼠脑、肾上腺、脾等组织制成悬液接种鸡胚卵黄囊分离立克次体。
4．其他少数病人脑脊液有轻度变化，如压力稍增高、单核细胞增多、蛋白增高，糖与氯化物正常。部分病人血清谷丙转氨酶轻度增高。心电图提示低电压，t波及s—t段改变。
[鉴别诊断]
（一）伤寒夏秋季节发病较多，起病较缓慢，头痛及全身痛不甚明显，皮疹出现较晚，淡红色、数量较少、多见于胸腹。可有相对缓脉。神经系统症状出现较晚、较轻。常有较明显的腹泻或便泌，或腹泻与便泌交替出现。白细胞数多减少。伤寒杆菌凝集反应及血、尿、粪、骨髓培养可获阳性结果。
（二）钩端螺旋体病 夏秋季节发病，有疫水接触史。无皮疹，多有腹股沟和/或腋窝淋巴结肿大，腓肠肌压痛明显。可有黄疸、出血或咯血。钩端螺旋体补体结合试验或钩体凝溶试验阳性。乳胶凝集试验检查抗原有助于早期诊断。
（三）虱传回归热 体虱传播，冬春发病，皮疹少见。白细胞计数及中性分类增多。发热时病人血液涂片可查见回归热螺旋体。流行季节偶有二病同存的可能。
（四）地方性斑疹伤寒 临床表现酷似轻型流行性斑疹伤寒，变形杆菌ox19凝集试验也阳性。但无虱叮咬史，可能有鼠蚤叮咬史，立克次体凝集试验、补体结合试验及豚鼠阴囊试验可鉴别。在美国，本病尚需与落矶山斑点热相鉴别，后者的皮疹为离心性分布，腹部皮疹很少，且皮疹最先出现在足踝和手腕部。
（五）其他 还应与恙虫热、流脑、大叶性肺炎、成人麻疹及流行性出血热鉴别。
[辅助检查]
（一）血尿常规 ：白细胞计数多在正常范围内，约1/4在1万/mm3以上，少数低于5000/mm3。血小板数一般下降，嗜酸粒细胞显著减少或消失。蛋白尿常见，偶有红、白细胞及管型。
（二）血清免疫学试验： 宜取双份或三份血清标本（初入院、病程第2周和恢复期），效价有4倍以上增长者具诊断价值。常用者有外斐试验、补结试验、立克次体凝集试验、间接血凝试验等。外斐试验虽特异性较差，但由于抗原易于获得和保存，故仍广泛应用；其原理为某些立克次体与变形杆菌ox19、oxk或ox2的抗原部分相同，故患者血清对有关变形杆菌株可产生凝集反应。流行性斑疹伤寒患者血清对ox19株的凝集效价一般超过1∶320，但常在第2周末或恢复期始达有意义的水平或高峰；继而效价迅速下降，于3～6月内转为阴性。非立克次体病如变形杆菌尿路感染、钩端螺旋体病、回归热、疟疾、伤寒等也可出现阳性反应，其效价大多较低，且很少有动态改变。其他立克次体病患者对ox19株也可产生凝集反应，但除地方性斑疹伤寒，其凝集效价一般也较低。复发型斑疹伤寒虽也为普氏立克次体所引起，但外斐试验往往呈阴性，或凝集效价＜1∶160。 补结杭体在病程第1周内即可达有意义的效价（1∶40），第1周阳性率为50%～70%，第2周可达90%以上，低效价可维持10～30年，故可用于流行病学调查。以提纯的普氏立克次体颗粒性抗原作补结试验，不仅具组特异性，且有种特异性，故可用以区别流行性斑疹伤寒和地方性斑疹伤寒。复发型斑疹伤寒患者的补结抗体出现也较早，大多在病后第8～10日达高峰，其组成以igg为主，而流行性斑疹伤寒则主要是igm。 以可溶性抗原作立克次体凝集试验，特异性高，操作简便，微量法更可节省抗原。阳性反应的出现较外斐试验为早，病程第5日即可有80%以上病例呈阳性；试管法＞1∶40，微量法＞1∶4为阳性反应。2～3周时阳性率几达100%，效价于病程1月左右达高峰，继迅速下降而于数月内消失，因而不适用于追溯性研究。本试验具组特异性，可用以与其他组立克次体病如恙虫病、各种斑点热、q热等区别。地方性斑疹伤寒患者可出现效价较低的阳性反应。流行性斑疹伤寒现症患者的凝集抗体属于igm，而复发型斑疹伤寒病人的凝集抗体则主要属于igg。 间接血凝试验的一些特点与微量凝集法相同，也只具组特异性。血凝抗体于病程第5～7日出现，迅速上升，高值维持2～10周，下降较补结抗体为快。一般以＞1∶100的效价为阳性标准。 其他血清免疫学试验尚有间接免疫荧光试验、火箭免疫电泳、葡萄球菌蛋白a（spa）玻片协同凝集法等。
（三）病原体分离 ：不适用于一般实验室。立克次体血症通常出现于病后1周内，宜在抗菌药物应用前采血接种于豚鼠腹腔或鸡胚卵黄囊中；或采集病人身上体虱在实验室内饲养观察，待虱发病死亡后，作涂片染色检查立克次体。豚鼠对普氏立克次体敏感，可用发病早期的患者血液3～5ml注入雄性豚鼠腹腔内，经7～10d后动物出现发热反应，取鞘膜和腹膜作刮片检查，或取脑、肾上腺、脾等组织作涂片，染色后镜检，可找到位于胞质内的大量立克次体。豚鼠阴囊反应呈阴性，或仅有轻度发红而无明显肿胀，可供与地方性斑疹伤寒鉴别时的参考。
（四）分子生物学检查 用dna探针或pcr方法检测普氏立克次体特异性dna，具快速、特异、敏感等优点。
（五）其他 有脑膜刺激征者，应作脑脊液检查，外观大多澄清，白细胞及蛋白稍增多，糖一般正常。心电图可示心肌损害，如低电压、t波及s-t段改变等，少数患者可有肝、肾功能的改变。
[治疗]
其原则与其他急性传染病基本相同。
（一）一般治疗 病人必须更衣灭虱。卧床休息、保持口腔、皮肤清洁、预防褥疮。注意补充维生素c及b，进食营养丰富、易消化的流质软食，多饮开水。给高热量半流质饮食，供应足够水分，每日成人量宜为3000ml左右（年老者及有心功能不全者酌减），液入量每日保证约2500～3000ml。
（二）对症治疗 剧烈头痛和严重神经症状给予止痛剂和镇静剂，出现心功能不全时采用强心剂。有严重毒血症症状伴低血容量者可考虑补充血浆、右旋糖酐等，并短期应用肾上腺皮质激素，必要时加用血管舒缩药物、肝素等（参阅“感染性休克”）。慎用退热剂，以防大汗虚脱。有继发细菌感染，按发生部位及细菌药敏给以适宜抗菌药物。高热者予以物理降温或小剂量退热药，慎防大汗。中毒症状严重者可注射肾上腺皮质激素，输液补充血容量。头痛剧烈兴奋不安者，可给予异丙嗪、安定、巴比妥、水化氯醛等。心功能不全者可静脉注射毒k 0.25mg或西地兰0.4mg。
（三）病原治疗 氯霉素、四环素、多四环素等对本病及复发型斑疹伤寒均具特效，加用其他抗菌药物如甲氧苄啶等一般并无必要。服药后12～24h病情即有明显好转，毒血症症状（包括头痛）迅速改善或消失。强力霉素0.1g，每日2次，连服三日。或第1日服0.2g，第二、三日各服0.1g。氯霉素、四环素族（四环素、土霉素、金霉素）对本病有特效，服药后10余小时症状减轻。24～48小时后完全退热。成人每日2g，小儿25～50mg/kg/日，分四次口服。热退后用量酌减，继连服3日。如联合应用甲氧苄胺嘧啶（tmp），每次0.1gm，每日2～3次，疗效更好。 皮疹于体温正常后数日消退。
氯霉素和四环素盐酸盐的成人剂量每日为1.5～2.0g，分3～4次口服，热退尽后1～2天即可停药，疗程3～6天；国外也有主张用药10天者，但按国内情况而言，用药后复发很少见，故过长疗程并无必要。不能口服者改于静脉内滴注给药，四环素盐酸盐的成人每日量不宜超过1.5g，能进食时即改口服。多西环素也可用以替代氯霉素或四环素，每日成人量为200mg，2次分服，疗程，疗程2～3天；国内尚有本品200mg/次顿服取得良好疗效的报道，且退热较四环素组为快。经氯霉素等治疗后立克次体在体内仍可潜伏一段时间，此时患者体温已完全恢复正常。复发型斑疹伤寒的治疗同流行性斑疹伤寒。
服用四环素或氯霉素也能收到暂时预防效果，但大多学者不主张采用，因发病后及早给药即可获得满意疗效。
[预防]
（一）管理传染源 早期隔离病人，灭虱治疗。灭虱、洗澡、更衣后可解除隔离。必要时可刮去全身毛发。女性可用药物灭虱，如10%的百部酒精擦湿头发裹以毛巾，1小时后篦洗头发，头虱与虱卵均可被杀。或用百部30g，加水500ml煮30分钟，取滤液擦湿发根部，然后包裹，次日清洗。对密切接触者，医学检验23日。
（二）切断传播途径 发现病人后，同时对病人及接触者进行灭虱，并在7～10日重复一次。物理灭虱，用蒸、煮、洗、烫等方法。温度保持在85℃以上30分钟。化学灭虱可用10%ddt粉、0.5%666粉或1%马拉硫磷等撒布在内衣里或床垫上。为防耐药性，以上几种药物可交替使用。
（三）预防接种 疫苗有一定效果，但不能代替灭虱。疫苗仅适用于某些特殊情况，如准备进入疫区者、部队、研究人员等。灭活疫苗能减少发病率、减轻症状、缩短病程，降低病死率。常用灭活鼠肺疫苗皮下注射。第一年共三次，间隔5～10日。成人剂量分别为0.5ml，1ml，1ml。以后每年加强注射1ml。国外有golinevich化学疫苗，注射1针即可。减毒e株活疫苗已被国外部分国家广泛应用，皮下注射一次即可，免疫效果维持5年。
【预后】
预后取决于年龄、患者一般情况、有无并发症、治疗早晚等。有严重毒血症、支气管肺炎、显著中枢神经系症状等的预后不良。同时发生回归热者也增加预后的严重性。
各次流行的严重情况常有明显差异，儿童患者的病情一般较轻。未有特效治疗前的病死率为5%～17%，50岁以上组可达40%～50%。采用四环素类、氯霉素等治疗后预后大有改观，病死率约为1.5%。预防接种后发病，其病程较短，病情也较轻。
