西他沙星
物理性质
性状：倍半水合物从乙醇、水/氢氧化铵结晶。
熔点（oC）：225
性质与稳定性
氟喹诺酮抗菌药物.本品对细菌的DNA螺旋酶和拓扑异构酶.具有双重抑制作用,因而具有很强的抗菌效力,而对人的拓扑异构酶,几乎没有影响#因此被认为是安全的药物.本品抗菌谱广,对G-需氧菌、G+阳性球菌以及厌氧菌的作用尤其显著.对淋病和脑膜炎奈瑟球菌的活性是环丙沙星、司氟沙星、的2倍以上(包括耐青霉素菌株).临床用于细菌性肺炎,急慢性呼吸道感染,皮肤感染,血友病细菌感染等.
合成方法
1. (1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷的制备
(1) N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代环丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝的制备
在反应瓶中加入THF 30ml、cis-2-氟代环丙羧酸1.0g(9.62mmol)和N,N'-羰酰二咪唑1.78g(10.97mmol),将混合物于室温下搅拌反应1h.然后向该溶液中加入(R)-(+)-a-甲基苄胺1.45g(11.96mmol),再在室温下连续搅拌反应2h.减压将反应混合物溶剂蒸除.剩余物用氯仿提取,提取液用10%的柠檬酸水溶液洗涤,再用水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物为黏性油状物,将其经硅胶(Senshu Pack SSC Silica,782-1N,Senshu Kagaku)柱[Nucleosil 50-5,20mm(内径)×250mm(长)]色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/THF(体积比9:1)],色谱过程流速为9.0ml/minN-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代环丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝的保留时间为13min,收集流出液蒸除溶剂后,余物用二异丙醚重结晶,得N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代环丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝精制固体.
(2).(+)-cis-2-氟代环丙羧酸的制备
在反应瓶中加入浓盐酸30ml和化合物N-[1-(R)-苯基乙基]-1,2-cis-2-氟代环丙烷羧酰胺｛N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-2-Lurorcyclopanecarboxamide｝1.65g(7.79mmol),在搅拌下将该溶液加热至100~110oC,在该温度下搅拌5h,冷至室温,反应混合物用NaHCO3水溶液调至pH8~9,然后用氯仿洗
涤,层用浓盐酸调至pH4,用乙酸乙酯提取,取液用无水Na2SO4干燥,过滤.滤液在减压下蒸除溶剂,淡黄色油状物,无需进一步纯化,直接用于下步反应,
(3).(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷的制备
在反应瓶中加入叔丁醇6ml、化合物(+)-cis-2-氟代环丙羧酸265mmg(2.55mmol)、二苯基磷酰叠氮化物800mmg(2.91mmol)和三乙胺27.g(2.67mmol),搅拌加热回流,搅拌回流反应4.5h.将反应混合物减压下
蒸除溶剂,剩余物用氯仿提取,提取液用10%的柠檬酸水溶液洗涤,再用2%的NaOH水溶液洗涤,最后用水洗涤,无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压下蒸除溶剂,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:氯仿],得化合物(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷.
2. (S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
(1) 5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮杂螺{2,4]庚烷的制备
在反应瓶中加入乙酰乙酸乙酯10.4g(79.91mmol)、1,2-二溴乙烷15g(79.85mmol)、碳酸钾23g(166.66mmol)和DMF150ml,在室温下将该混合物搅拌反应2天.过滤除去不溶物#滤液在减压下蒸除溶剂至干,剩余物加水适量,用氯仿提取,氯仿提取液用无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物为淡黄色油状物,进行减压蒸馏,收集70~71oC/267~339.9Pa,馏分,该馏分化合物为1-乙酰基-1-/环丙羧酸乙酯,bp70~71oC/2~3mmHg(267~339.9Pa).
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H,t,J＝7Hz,1.48(4H,s),2.49(3H,s),4.24(2H,q,J＝7Hz)
在反应瓶中加入乙醇200ml、上述制备的1-乙酰基-1-环丙羧酸乙酯35.7g(0.23mol),在室温下搅拌
滴加溴素40g(0.25mol),滴毕,继续在室温搅拌反应2h.减压下蒸除过量的溴和溶剂,剩余物则为粗制1-溴乙酰基-1-环丙羧酸乙酯,不经进一步纯化,加入乙醇200ml溶解,搅拌下往该溶液中同时滴加(R)-(+)-1-苯基乙胺33g(0.27mol)和三乙胺27g(0.27mol),在1h内同时滴完,滴加过程中用冰浴冷却.滴加毕,将反应液温升至室温,于室温下连续搅拌反应2天.过滤除去不溶物,滤液在减压下除去乙醇,剩余物用乙酸乙酯300ml溶解,溶液用1mol/L盐酸洗涤,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,最后用饱和食盐水洗涤,有机层用无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物经硅胶(200g硅胶)柱色谱纯化,用0~2%乙醇氯仿溶液洗脱,经后处理
得化合物5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮杂螺{2,4]庚烷,该产物为无色结晶.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.62(3H,d,J=7.2Hz),3.50(1H,d,J=18Hz),3.90(1H,d,J=18Hz),5.82(1H,q,J=7.2Hz),7.36(5H,s)
(2) 5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
在反应瓶中加入化合物5-[1-(1R)-苯基乙基]-4,7-二氧代-5-氮杂螺{2,4]庚烷3.35g(14.63mmol)、盐酸羟胺1.6g(23.02mmol)、三乙胺23.g(22.77mmol)和乙醇80ml,于室温下搅拌反应2h.将反应混合物于减压下蒸除溶剂.剩余物加氯仿溶解,用10%柠檬酸水溶液洗涤,再用饱和氯化钠水溶液洗涤,有机层用无水Na2SO4干燥,过滤#滤液减压下蒸除溶剂,得无色晶体5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮杂螺[2,4]庚烷3.5g,收率98%.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20~1.40(2H,m),1.53(3H,d,J=7.2Hz和2H,m),3.80(1H,d,J=18Hz),4.16(1H,d,J=18Hz),5.63(3H,d,J=7.2Hz)7.32(5H,s).
(3) 7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
在氢化反应瓶中加入甲醇150ml、化合物5-[(1R)-苯基乙基]-7-肟基-4-氧代-5-氮杂螺[2,4]庚烷3.5g(14.34mmol)和7.5ml雷内镍催化剂,于室温下常压通氢气(通氢前预先用N2置换瓶中空气)搅拌反应12h.过滤掉催化剂#滤液在减压下蒸除溶剂,剩余物经硅胶(100g硅胶装柱)柱色谱纯化[洗脱剂:5%甲醇/氯仿混合溶剂],先流出的洗脱组分为7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷得7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷1.0g,后流出的洗脱组分为其异构物,得量为0.8g.两者都是无色油状物.7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷的波谱数据如下.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.8~1.40(4H,m),1.52(3H,d,J=7Hz),2.87(1H,dd,J=10Hz和3Hz),3.30~3.90(2H,m),4.27(2H,br,s),5.42(1H,q,J=7Hz),7.29(5H,s).
(4) 7-氨基-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备
在反应瓶中(经充分干燥}加入无水THF50ml,化合物7-氨基-4-氧代-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷1.0g(4.35mmol)和氢化锂铝(LiAlH4)500mg(13.16mmol),将混合物搅拌回流反应17h.冷却后#按顺序向反应混合物中加入水0.5ml、15%NaOH水溶液0.5ml和水1.5ml,于室温下搅拌30min.过滤除去不溶物,不溶物滤渣用适量THF洗涤,抽干.合并滤液和洗液,用无NaSO4干燥,过滤,滤液减压下蒸除溶剂,剩余淡黄色油状物7-氨基-5-[(1R)-苯乙基]-5-氮杂螺[2,4]庚烷940mgmg.